Uma molécula presente na carne vermelha poderá explicar em parte a sua relação com o risco de cancro (e doenças cardiovasculares).

Uma molécula presente na carne vermelha poderá explicar em parte a sua relação com o risco de cancro (e doenças cardiovasculares).

A relação entre a carne vermelha e o risco de doenças crónicas (além dos efeitos negativos para o planeta) é bastante robusta. Inúmeros estudos sugerem que o consumo de carne vermelha e processada aumenta o risco de várias doenças crónicas e mortalidade. Entre outros problemas, o consumo de carne vermelha está associado a um risco superior de doenças cardiovasculares, diabetes e alguns tipos de cancro (Micha et al., 2010; Pan et al., 2011; Talaei et al., 2017; Cross et al., 2007). Além disso, está também associado a um risco superior de mortalidade total, por doença cardiovascular e por cancro (Pan et al., 2012; Sinha et al., 2009; Rohrmann et al., 2013).

Essa associação é especialmente evidente no caso do cancro colorretal, tendo a carne processada sido classificada em 2015 como cancerígena para humano pela IARC e a carne vermelha como provavelmente cancerígena (Domingo & Nadal, 2017; Bouvard et al., 2015; Clinton et al., 2020).

Alguns mecanismos biológicos poderão explicar a associação entre o consumo de carne vermelha/processada e o risco de cancro ou outras doenças, tais como (Zhong et al., 2020; Alisson-Silva et al., 2016):

• A presença de aminas heterocíclicas que se formam pela ação do calor elevado ao cozinhar a carne;
• Tanto o ferro heme como os nitritos presentes na carne vermelha e carnes processadas são pró-oxidantes e podem promover danos oxidativos e inflamação em vários órgãos;
• O metabolismo de nitritos dá origem a compostos N-nitrosos, os quais aumentam o risco de cancro, resistência â insulina e doença coronária;
• O ferro heme promove a formação de compostos N-nitrosos endógenos;
• A presença de carnitina e colina, as quais são convertidas na microbiota em TMA e em TMAO no fígado, o qual poderá ser aterogénico.

Mais recentemente tem sido sugerido que a presença de um tipo específico de ácido siálico em alimentos com origem em mamíferos (como carne vermelha e laticínios), poderá ser um fator de risco importante para o cancro colorretal (International Agency for Research on Cancer & Working Group on the Evaluation of the Carcinogenic Risks to Humans, 2018). Trata-se de um açúcar conhecido como ácido N-glicolil neuramínico (Neu5Gc), um monossacarídeo com 9 carbonos que pode ser sintetizado pela maior parte dos mamíferos (Paul & Padler-Karavani, 2018). Devido a uma mutação genética no gene CMAH que ocorreu há cerca de 2-3 milhões de anos, os humanos não conseguem sintetizar Neu5Gc (Dhar et al., 2019).

Essa mutação poderá ter tido a função de nos proteger de parasitas. No entanto, dessa forma provavelmente tornou-nos também mais vulneráveis a doenças cardiovasculares.
A inativação do CMAH resultou na impossibilidade de sintetizar Neu5Gc e num aumento do precursor, o ácido N-acetilneuramínico (Neu5Ga). O Neu5Gc é incorporado nas células e como resposta, o organismo produz anticorpos, os quais ligam-se ao Neu5Gc, havendo também um aumento da inflamação sistémica (Bardor et al., 2005; Hedlund et al., 2008).

Algumas evidências sugerem que o Neu5Gc acumula-se em tumores humanos, tais como do colon, retinoblastomas, mama e melanoma. A combinação de Neu5Gc associado a células tumorais com anticorpos anti-Neu5Gc parece promover a progressão do tumor, induzindo um processo inflamatório, causando uma infiltração de células inflamatórias e estimulando a angiogénese (Higashi et al., 1984; Bardor et al., 2005; Hedlund et al., 2008). Uma vez que todos os humanos têm anticorpos para Neu5Gc em circulação, estes entram continuamente em contacto com tecidos que contêm Neu5Gc, levando a uma condição chamada xenosialite, a qual em animais está associada a um aumento do risco de cancro e doenças cardiovasculares (Samraj et al., 2015; Hedlund et al., 2008; Kawanishi et al., 2019).

Esse mecanismo também poderá explicar a razão pela qual, embora  os eventos coronários sejam extremamente raros noutros mamíferos, incluindo os nossos parentes próximos, os chipanzés, mesmo na presença de fatores de risco como dislipidémias, hipertensão e aterosclerose, no caso dos humanos esses fatores aumentarem o risco de doenças cardiovasculares. Um estudo em modelo animal mostrou que quando foi desativado o gene CMAH, tal como acontece no caso dos humanos, os animais alimentados com uma dieta rica em gordura mas sem ácido siálico tiveram um aumento 1,9 vezes superior de aterosclerose, associado a um aumento de linfócitos brancos hiperativos e aumento da glicémia (Kawanishi et al., 2019).

Quando ingerimos alimentos ricos em Neu5Gc, como a carne vermelha, essa molécula é incorporada nas células humanas e identificada como um antigénio, desencadeando uma resposta inflamatória. Nos locais onde se acumulam estas moléculas, tal como as placas de aterosclerose, existe um aumento da inflamação local, o que poderá aumentar o risco de doenças cardiovasculares e até alguns cancros. No mesmo estudo em modelo animal sem CMAH, os animais alimentados com uma dieta rica em gordura e também rica em Neu5Gc, houve um aumento 2,4 vezes superior de aterosclerose (Kawanishi et al., 2019).

Um estudo recente procurou analisar se existe uma relação entre a ingestão de alimentos ricos em Neu5Gc, os níveis de anticorpos anti-Neu5Gc e o risco de cancro. Para isso foi calculada a ingestão diária de Neu5Gc de 19621 participantes e testado os níveis de anticorpos anti-Neu5Gc em 120 desses participantes. Com base nesses dados, os investigadores criaram um índice chamado Índice Gcémico. Este índice classifica os alimentos de acordo com o aumento que provocam nos valores de anticorpos, e possivelmente no risco de cancro (Bashir et al., 2020).

Os resultados do estudo mostraram que existe uma relação entre uma ingestão elevada de Neu5Gc presente nas carnes vermelhas e laticínios e um aumento dos níveis de anticorpos anti-Neu5Gc, os quais estão associados a um risco superior de cancro. Uma vez que a ingestão de carne vermelha está associada a um risco superior de cancro, o Neu5Gc poderá ser um dos componentes responsáveis por essa associação. A utilização do Índice Gcémico poderá ajudar a diminuir o risco de cancro, reduzindo a ingestão de alimentos com um IGc elevado. O Neu5Gc encontra-se em concentrações abundantes na carne vermelha e nos laticínios, mas em pequenas quantidades nos peixes e ausente nas carnes de aves (Samraj et al., 2015; Tangvoranuntakul et al., 2003).

Referências:

1. Micha R, Wallace SK, Mozaffarian D. Red and processed meat consumption and risk of incident coronary heart disease, stroke, and diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2010 Jun 1;121(21):2271–83.

2. Pan A, Sun Q, Bernstein AM, Schulze MB, Manson JE, Willett WC, et al. Red meat consumption and risk of type 2 diabetes: 3 cohorts of US adults and an updated meta-analysis. Am J Clin Nutr [Internet]. 2011 Oct 1 [cited 2020 Aug 14];94(4):1088–96. Available from: https://academic.oup.com/ajcn/article/94/4/1088/4598110

3. Talaei M, Wang YL, Yuan JM, Pan A, Koh WP. Meat, Dietary Heme Iron, and Risk of Type 2 Diabetes MellitusThe Singapore Chinese Health Study. Am J Epidemiol [Internet]. 2017 Oct 1 [cited 2020 Aug 14];186(7):824–33. Available from: https://academic.oup.com/aje/article/186/7/824/3848997

4. Cross AJ, Leitzmann MF, Gail MH, Hollenbeck AR, Schatzkin A, Sinha R. A prospective study of red and processed meat intake in relation to cancer risk. PLoS Med. 2007 Dec;4(12):e325.

5. Pan A, Sun Q, Bernstein AM, Schulze MB, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Red Meat Consumption and Mortality: Results From 2 Prospective Cohort Studies. Arch Intern Med [Internet]. 2012 Apr 9 [cited 2020 Aug 14];172(7):555–63. Available from: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/1134845

6. Sinha R, Cross AJ, Graubard BI, Leitzmann MF, Schatzkin A. Meat intake and mortality: a prospective study of over half a million people. Arch Intern Med. 2009 Mar 23;169(6):562–71.

7. Rohrmann S, Overvad K, Bueno-de-Mesquita HB, Jakobsen MU, Egeberg R, Tjønneland A, et al. Meat consumption and mortality – results from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. BMC Medicine [Internet]. 2013 Mar 7 [cited 2015 Sep 29];11(1):63. Available from: http://www.biomedcentral.com/1741-7015/11/63/abstract

8. Domingo JL, Nadal M. Carcinogenicity of consumption of red meat and processed meat: A review of scientific news since the IARC decision. Food Chem Toxicol. 2017 Jul;105:256–61.

9. Bouvard V, Loomis D, Guyton KZ, Grosse Y, Ghissassi FE, Benbrahim-Tallaa L, et al. Carcinogenicity of consumption of red and processed meat. The Lancet Oncology [Internet]. 2015 Dec 1 [cited 2020 Jan 27];16(16):1599–600. Available from: https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00444-1/abstract

10. Clinton SK, Giovannucci EL, Hursting SD. The World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research Third Expert Report on Diet, Nutrition, Physical Activity, and Cancer: Impact and Future Directions. J Nutr [Internet]. 2020 Apr 1 [cited 2020 Oct 24];150(4):663–71. Available from: https://academic.oup.com/jn/article/150/4/663/5638292

11. Zhong VW, Horn LV, Greenland P, Carnethon MR, Ning H, Wilkins JT, et al. Associations of Processed Meat, Unprocessed Red Meat, Poultry, or Fish Intake With Incident Cardiovascular Disease and All-Cause Mortality. JAMA Intern Med [Internet]. 2020 Feb 3 [cited 2020 Feb 4]; Available from: https://jamanetwork.com/journals/jamainternalmedicine/fullarticle/2759737

12. Alisson-Silva F, Kawanishi K, Varki A. Human risk of diseases associated with red meat intake: Analysis of current theories and proposed role for metabolic incorporation of a non-human sialic acid. Molecular Aspects of Medicine [Internet]. 2016 Oct 1 [cited 2020 Oct 24];51:16–30. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299716300401

13. International Agency for Research on Cancer, Working Group on the Evaluation of the Carcinogenic Risks to Humans. Red meat and processed meat this publication represents the views and expert opinions of an IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, which met in Lyon, 6-13 October 2015 [Internet]. 2018 [cited 2020 Oct 24]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507971/

14. Paul A, Padler-Karavani V. Evolution of sialic acids: Implications in xenotransplant biology. Xenotransplantation. 2018;25(6):e12424.

15. Dhar C, Sasmal A, Varki A. From “Serum Sickness” to “Xenosialitis”: Past, Present, and Future Significance of the Non-human Sialic Acid Neu5Gc. Front Immunol. 2019;10:807.

16. Bardor M, Nguyen DH, Diaz S, Varki A. Mechanism of uptake and incorporation of the non-human sialic acid N-glycolylneuraminic acid into human cells. J Biol Chem. 2005 Feb 11;280(6):4228–37.

17. Hedlund M, Padler-Karavani V, Varki NM, Varki A. Evidence for a human-specific mechanism for diet and antibody-mediated inflammation in carcinoma progression. Proc Natl Acad Sci U S A [Internet]. 2008 Dec 2 [cited 2015 Jan 15];105(48):18936–41. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2596253/

18.Higashi H, Nishi Y, Fukui Y, Ikuta K, Ueda S, Kato S, et al. Tumor-associated expression of glycosphingolipid Hanganutziu-Deicher antigen in human cancers. Gan. 1984 Nov;75(11):1025–9.

19. Samraj AN, Pearce OMT, Läubli H, Crittenden AN, Bergfeld AK, Banda K, et al. A red meat-derived glycan promotes inflammation and cancer progression. PNAS [Internet]. 2015 Jan 13 [cited 2015 Jan 15];112(2):542–7. Available from: http://www.pnas.org/content/112/2/542

20. Kawanishi K, Dhar C, Do R, Varki N, Gordts PLSM, Varki A. Human species-specific loss of CMP-N-acetylneuraminic acid hydroxylase enhances atherosclerosis via intrinsic and extrinsic mechanisms. PNAS [Internet]. 2019 Jul 19 [cited 2019 Jul 25];201902902. Available from: https://www.pnas.org/content/early/2019/07/18/1902902116

21. Bashir S, Fezeu LK, Leviatan Ben-Arye S, Yehuda S, Reuven EM, Szabo de Edelenyi F, et al. Association between Neu5Gc carbohydrate and serum antibodies against it provides the molecular link to cancer: French NutriNet-Santé study. BMC Medicine [Internet]. 2020 Sep 23 [cited 2020 Oct 24];18(1):262. Available from: https://doi.org/10.1186/s12916-020-01721-8

22. Tangvoranuntakul P, Gagneux P, Diaz S, Bardor M, Varki N, Varki A, et al. Human uptake and incorporation of an immunogenic nonhuman dietary sialic acid. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 Oct 14;100(21):12045–50.