Alguns dos possíveis benefícios e mecanismos da vitamina D na COVID-19.
NOTA: A forma mais eficaz de prevenir a infeção por SARS-CoV-2 é a distância social e etiqueta respiratória, sendo que a vacina será a medida mais eficaz para impedir o avanço da pandemia. No entanto, a vitamina D poderá ser de alguma ajuda mitigar os efeitos da doença.
Como resposta a uma infeção viral, o nosso organismo produz citocinas, o que no caso da COVID-19 pode levar a uma tempestade de citocinas, a qual está associada a uma maior severidade dos seus efeitos. Essa hiperativação do sistema imunitário leva a danos nas células epiteliais do pulmão e eventualmente a uma pneumonia.
Além de doses até 2000 UI de vitamina D poderem diminuir o risco de infeções agudas do trato respiratório em pessoas com deficiência de vitamina D (embora não existam dados para saber se isso pode ser extrapolado para a COVID-19), a vitamina D tem efeitos imunomoduladores que incluem a diminuição de citocinas pró-inflamatórias, o que poderá ajudar a diminuir a severidade da doença (Martineau et al., 2017; Arboleda et al., 2019; Zdrenghea et al., 2017).
Além destes, um dos mecanismos centrais para os efeitos da COVID-19 no risco de insuficiência respiratória e a relação com a vitamina D é o papel da enzima ACE2. A enzima ACE2 é fundamental para regular a pressão arterial e a homeostase dos líquidos corporais, além de participar e ser fundamental para o sistema renina-angiotensina (SRA). Quando este sistema se encontra em desequilíbrio, com níveis inferiores de ACE2, pode existir um risco superior de problemas como hipertensão, insuficiência cardíaca, doença renal crónica e danos pulmonares. Por outro lado, aumentar os níveis de ACE2 parece ser protetor (Tikellis & Thomas, 2012).
Nos pulmões os níveis de ACE2 e a atividade do SRA são geralmente elevados. A perda de função da ACE2 no pulmão pode levar a infiltração de neutrófilos, aumento da inflamação e danos pulmonares (Sodhi et al., 2018). Como consequência da hipoxia associada à infeção pulmonar, é libertada renina para a corrente sanguínea, o que diminui os valores de ACE2 contribuindo assim para um ciclo vicioso que leva a mais danos pulmonares (Krämer et al., 1998).
A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é um tipo de insuficiência respiratória (pulmonar) resultante de diversas doenças tais como a COVID-19 que causam acumulo de líquidos nos pulmões e redução dos níveis de oxigênio no sangue. A insuficiência respiratória resulta em níveis inferiores de ACE2 o que leva a mais danos severos (Imai et al., 2005; Kuba et al., 2005).
Por outro lado o vírus SARS-CoV-2 entra nas células humanas através dos recetores ACE2, sequestrando-os da superfície celular. Este mecanismo sugere que a infeção por SARS-CoV-2 poderá levar a uma perda da função de ACE2 com consequências para a saúde. Esse mecanismo foi também identificado no caso da SARS original, em que os níveis baixos de ACE2 por consequência da infeção exacerbam a gravidade da doença (Kuba et al., 2005; Dijkman et al., 2012). Os níveis de ACE2 são mais baixos em pessoas com doenças crónicas, pessoas mais velhas e nos homens, o que poderá explicar o facto de estes grupos estarem mais vulneráveis para complicações da COVID-19 (Kuba et al., 2005; Xie et al., 2006).
De que forma estes mecanismos estão relacionados com a vitamina D? A deficiência de vitamina D parece levar a uma expressão elevada de renina (produzida nos rins) e a uma subsequente ativação do SRA, o qual é fundamental na regulação da pressão arterial, inflamação e homeostase dos líquidos corporais (Vaidya & Williams, 2012).
Como vimos, a perda da função da ACE2 no contexto de uma infeção por SARS-CoV-2 perturba o equilíbrio deste sistema, promovendo a infiltração de neutrófilos, excesso de inflamação e danos pulmonares. Esses danos por sua vez levam a diminuição do oxigénio no sangue, o que estimula os rins a libertarem renina, levando a um ciclo vicioso com maior diminuição de ACE2. Nesse sentido, uma das medidas importantes para diminuir os danos provocados pela COVID-19 deverá passar por evitar o desequilíbrio do sistema renina-angiotensina associado à doença uma vez que este exacerba esses danos e aumenta o risco de SDRA, a qual pode levar à morte.
Uma vez que a vitamina D parece funcionar como um repressor endócrino do SRA ao diminuir a expressão da renina, poderá contribuir para melhorar a função pulmonar. Um estudo pré-clínico com insuficiência respiratória aguda mostrou que tomar vitamina D esteve associado a proteção contra os danos pulmonares ao aumentar os níveis de ACE2 e diminuir os níveis de renina (Xu et al., 2017). No estudo, a vitamina D aumentou os níveis de ACE2 apenas nos animais com insuficiência respiratória aguda e não naqueles que não tinham doença, o que significa que a vitamina D parece ter um efeito regulador em situações de desequilíbrio.
A mortalidade mais elevada por COVID-19 está relacionada com a idade e com comorbilidades, mas também poderá estar relacionada com insuficiência de vitamina D, embora essa seja apenas uma hipótese. O facto é que a insuficiência ou deficiência de vitamina D é extremamente comum no mundo (Cashman et al., 2016). Essa insuficiência é especialmente visível em populações mais envelhecidas. Em Portugal, por exemplo, cerca de 69% das pessoas com mais de 65 anos poderão ter insuficiência ou deficiência de vitamina D (Santos et al., 2017). Outros grupos de pessoas em maior risco de deficiência são os obesos e pessoas com pele mais escura (Wortsman et al., 2000; Liu et al., 2018).
Por outro lado, por exemplo nos EUA, um relatório recente da CDC mostrou que cerca de 48% das pessoas hospitalizadas devido à COVID-19 eram obesas e que a maior parte das pessoas hospitalizadas têm mais de 65 anos. Além disso, 33% das pessoas hospitalizadas eram afro-americanas, as quais representam apenas 13% da população nos EUA, o que sugere que estas pessoas estão em maior risco de maiores complicações da doença (Garg, 2020).
Outro exemplo da possível relação entre os níveis de vitamina D e o risco de complicações da doença pode ser visto num estudo que mostrou que na altura da publicação, 40% das mortes por COVID-19 na Suécia eram de imigrantes da Somália, sendo que estes representam apenas 0,8% da população (, 2020). Vários estudos mostram que a população de emigrantes da Somália a viver na Suécia têm níveis muito baixos de vitamina D (Kalliokoski et al., 2013). Os autores do estudo anterior sugerem mesmo que de forma a lidar com a COVID-19, poderiam ser tomadas medidas preventivas administrando vitamina D a populações de grande risco como pessoas com pele mais escura ou outros fatores de risco (, 2020).
Mais recentemente, um estudo procurou verificar se existe alguma associação entre os níveis médios de vitamina D em vários países europeus e a mortalidade causada por COVID-19, assim como o número de casos da doença. De acordo com os resultados, níveis médios superiores de vitamina D na população (56,79 nmol/L) estiveram associados a um número inferior de casos e de mortes por COVID-19 (Ilie et al., 2020).
Ao contrário do que possamos pensar, os países do sul da Europa têm níveis inferiores de vitamina D. Isso pode dever-se ao facto de nestes países haver mais cuidado com a exposição solar, existir uma pigmentação mais escura da pele, mas também porque no norte da Europa existe um maior cuidado com a suplementação e enriquecimento dos alimentos (Adami et al., 2009; Matsuoka et al., 1991; Lips et al., 2019). Os autores do estudo concluem que poderá existir uma relação entre os níveis de vitamina D e o número de casos e de mortalidade por COVID-19, sendo que a população envelhecida é que apresenta em média níveis mais baixos de vitamina D.
Um estudo restrospetivo com 489 participantes mostrou que aqueles que tinham deficiência de vitamina D (<20 ng/ml) até 1 ano antes de serem diagnosticados com COVID-19, tiveram um risco 77% superior de serem infetados (Meltzer et al., 2020). Outro estudo com 191779 participantes mostrou que aqueles que tinham níveis adequados de vitamina D tiveram um risco 54% inferior de serem diagnosticados com COVID-19, comparativamente com níveis insuficientes de vitamina D (Kaufman et al., 2020).
A mortalidade mais elevada por COVID-19 está relacionada com a idade e com comorbilidades, mas também poderá estar relacionada com insuficiência de vitamina D, embora essa seja apenas uma hipótese. Estas correlações não provam que a vitamina D possa ajudar a diminuir o risco de complicações da COVID-19, mas atendendo aos baixos riscos de tomar suplemento de vitamina D, esta poderia ser uma ajuda na pandemia. O facto é que, tomar um suplemento de vitamina D numa altura de maior vulnerabilidade a uma infeção, associado ao facto de estarmos confinados e com pouca exposição solar, talvez seja uma medida válida para prevenção de complicações da doença. Claro está, desde que isso não leve a uma falsa sensação de segurança e a uma diminuição dos cuidados de higiene e distância social.
Mais recentemente, um estudo clínico piloto aleatorizado duplo-cego com 76 doentes com COVID-19 hospitalizados, sugere que a vitamina D poderá ser útil no tratamento de COVID-19. O estudo foi realizado no Hospital Universitário Reina Sofia, em Espanha, tendo comparado os efeitos do tratamento standard para doentes internados com COVID-19, com a utilização de suplementação de vitamina D (0,532mg de calcifediol no primeiro dia e 0,266 mg nos dias seguintes) (Entrenas Castillo et al., 2020). No final do estudo foram observados os seguintes resultados:
- Dos 50 participantes tratados com calcifediol, 1 precisou de cuidados intensivos (2%);
- Dos 26 participantes não tratados com calcifediol, 13 precisaram de cuidados intensivos (50%);
- Dos participantes tratados com calcidefiol nenhum morreu e foram todos dispensados sem complicações;
- Dos 13 participantes não tratados com calcifediol que precisaram de cuidados intensivos, 2 faleceram.
O estudo piloto sugere que uma dose elevada de vitamina D na forma de calcifediol poderá diminuir a necessidade de cuidados intensivos em doentes hospitalizados com COVID-19. No entanto, por se tratar de um estudo piloto será necessário realizar estudos maiores para confirmar os resultados (Entrenas Castillo et al., 2020).
Outro estudo que analisou os parâmetros médicos, incluindo os valores de vitamina D, de 235 pacientes com COVID-19 hospitalizados, mostrou que entre aqueles que tinham mais de 40 anos e níveis suficientes de 25(OH)D (>30 ng/ml), houve um risco 51,5 % inferior de morrer da infeção e de outras complicações da doença, comparativamente com aqueles que tinham valores insuficientes. Além disso, apresentaram valores inferiores de marcadores inflamatórios e níveis superiores de linfócitos (Maghbooli et al., 2020).
A vitamina D é fundamental para o metabolismo e saúde óssea, sendo importante na prevenção de raquitismo, osteomalacia e osteopenia. No entanto, os seus efeitos poderão também ser importantes para a diminuição do risco de doenças crónicas como alguns tipos de cancro, diabetes ou doenças cardiovasculares. Na realidade é mais correto classificar a vitamina D como uma hormona, uma vez que esta é produzida endogenamente a partir da exposição solar em contacto com a pele. Como hormona, a vitamina D tem várias funções no organismo, sendo que as suas ações biológicas são exercidas ao ligar-se ao recetor de vitamina D nuclear (VDR), o qual está distribuído por quase todas as células, inclusive as células do sistema imunitário. Uma vez ligada, a vitamina D regula de 200 a 2000 genes (até 5% de todo o genoma) (Nagpal et al., 2005).
Os 2000 genes regulados pela vitamina D, têm inúmeras ações: inibem a proliferação celular; induzem a diferenciação; inibem a angiogénese; estimulam a produção de insulina; induzem a apoptose, entre outros. Um estudo clínico sugere que aumentar os níveis de vitamina D está associado a uma alteração significativa na expressão de 291 genes nos glóbulos brancos. Esse mesmo estudo sugere que uma melhoria nos níveis de vitamina D pode afetar a expressão de genes ligados a mais de 80 vias relacionadas com cancro, doenças cardiovasculares e autoimunidade (Hossein-nezhad et al., 2013).
Não existe ainda um consenso final sobre as doses recomendadas para a vitamina D. Isso deve-se ao facto de algumas dessas recomendações ainda só levarem em consideração a dose mínima de forma a evitar problemas ósseos como o raquitismo. No entanto, de forma a obtermos todos os benefícios da vitamina D na prevenção de doenças crónicas, provavelmente precisamos de doses superiores.
A recomendação mais conservadora, do Instituto de Medicina dos EUA (IOM), considera suficiente valores de 25(OH)D acima de 20 ng/ml e recomenda que adultos obtenham 600 UI de vitamina D por dia. No entanto, a Sociedade Endócrina (ES) nos EUA considera suficiente valores acima dos 30 ng/ml e recomenda que adultos obtenham entre 1500 e 2000 UI por dia. Além disso, embora o IOM considere que, em adultos, doses diárias de vitamina D acima das 4000 UI represente risco de toxicidade, a ES considera que essa toxicidade só poderá eventualmente existir em doses acima das 10000 UI/dia (Holick et al., 2011).
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