NOTA: A forma mais eficaz de prevenir a infeção por SARS-CoV-2 é a distância social e etiqueta respiratória, sendo que a vacina será a medida mais eficaz para impedir o avanço da pandemia. No entanto, a vitamina D poderá ser de alguma ajuda mitigar os efeitos da doença.

Como resposta a uma infeção viral, o nosso organismo produz citocinas, o que no caso da COVID-19 pode levar a uma tempestade de citocinas, a qual está associada a uma maior severidade dos seus efeitos. Essa hiperativação do sistema imunitário leva a danos nas células epiteliais do pulmão e eventualmente a uma pneumonia.

Além de doses até 2000 UI de vitamina D poderem diminuir o risco de infeções agudas do trato respiratório em pessoas com deficiência de vitamina D (embora não existam dados para saber se isso pode ser extrapolado para a COVID-19), a vitamina D tem efeitos imunomoduladores que incluem a diminuição de citocinas pró-inflamatórias, o que poderá ajudar a diminuir a severidade da doença .

Além destes, um dos mecanismos centrais para os efeitos da COVID-19 no risco de insuficiência respiratória e a relação com a vitamina D é o papel da enzima ACE2. A enzima ACE2 é fundamental para regular a pressão arterial e a homeostase dos líquidos corporais, além de participar e ser fundamental para o sistema renina-angiotensina (SRA). Quando este sistema se encontra em desequilíbrio, com níveis inferiores de ACE2, pode existir um risco superior de problemas como hipertensão, insuficiência cardíaca, doença renal crónica e danos pulmonares. Por outro lado, aumentar os níveis de ACE2 parece ser protetor .

Nos pulmões os níveis de ACE2 e a atividade do SRA são geralmente elevados. A perda de função da ACE2 no pulmão pode levar a infiltração de neutrófilos, aumento da inflamação e danos pulmonares . Como consequência da hipoxia associada à infeção pulmonar, é libertada renina para a corrente sanguínea, o que diminui os valores de ACE2 contribuindo assim para um ciclo vicioso que leva a mais danos pulmonares .

A síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) é um tipo de insuficiência respiratória (pulmonar) resultante de diversas doenças tais como a COVID-19 que causam acumulo de líquidos nos pulmões e redução dos níveis de oxigênio no sangue. A insuficiência respiratória resulta em níveis inferiores de ACE2 o que leva a mais danos severos .

Por outro lado o vírus SARS-CoV-2 entra nas células humanas através dos recetores ACE2, sequestrando-os da superfície celular. Este mecanismo sugere que a infeção por SARS-CoV-2 poderá levar a uma perda da função de ACE2 com consequências para a saúde. Esse mecanismo foi também identificado no caso da SARS original, em que os níveis baixos de ACE2 por consequência da infeção exacerbam a gravidade da doença . Os níveis de ACE2 são mais baixos em pessoas com doenças crónicas, pessoas mais velhas e nos homens, o que poderá explicar o facto de estes grupos estarem mais vulneráveis para complicações da COVID-19 .

De que forma estes mecanismos estão relacionados com a vitamina D? A deficiência de vitamina D parece levar a uma expressão elevada de renina (produzida nos rins) e a uma subsequente ativação do SRA, o qual é fundamental na regulação da pressão arterial, inflamação e homeostase dos líquidos corporais .

Como vimos, a perda da função da ACE2 no contexto de uma infeção por SARS-CoV-2 perturba o equilíbrio deste sistema, promovendo a infiltração de neutrófilos, excesso de inflamação e danos pulmonares. Esses danos por sua vez levam a diminuição do oxigénio no sangue, o que estimula os rins a libertarem renina, levando a um ciclo vicioso com maior diminuição de ACE2. Nesse sentido, uma das medidas importantes para diminuir os danos provocados pela COVID-19 deverá passar por evitar o desequilíbrio do sistema renina-angiotensina associado à doença uma vez que este exacerba esses danos e aumenta o risco de SDRA, a qual pode levar à morte.

Uma vez que a vitamina D parece funcionar como um repressor endócrino do SRA ao diminuir a expressão da renina, poderá contribuir para melhorar a função pulmonar. Um estudo pré-clínico com insuficiência respiratória aguda mostrou que tomar vitamina D esteve associado a proteção contra os danos pulmonares ao aumentar os níveis de ACE2 e diminuir os níveis de renina . No estudo, a vitamina D aumentou os níveis de ACE2 apenas nos animais com insuficiência respiratória aguda e não naqueles que não tinham doença, o que significa que a vitamina D parece ter um efeito regulador em situações de desequilíbrio.

A mortalidade mais elevada por COVID-19 está relacionada com a idade e com comorbilidades, mas também poderá estar relacionada com insuficiência de vitamina D, embora essa seja apenas uma hipótese. O facto é que a insuficiência ou deficiência de vitamina D é extremamente comum no mundo . Essa insuficiência é especialmente visível em populações mais envelhecidas. Em Portugal, por exemplo, cerca de 69% das pessoas com mais de 65 anos poderão ter insuficiência ou deficiência de vitamina D . Outros grupos de pessoas em maior risco de deficiência são os obesos e pessoas com pele mais escura .

Por outro lado, por exemplo nos EUA, um relatório recente da CDC mostrou que cerca de 48% das pessoas hospitalizadas devido à COVID-19 eram obesas e que a maior parte das pessoas hospitalizadas têm mais de 65 anos. Além disso, 33% das pessoas hospitalizadas eram afro-americanas, as quais representam apenas 13% da população nos EUA, o que sugere que estas pessoas estão em maior risco de maiores complicações da doença .

Outro exemplo da possível relação entre os níveis de vitamina D e o risco de complicações da doença pode ser visto num estudo que mostrou que na altura da publicação, 40% das mortes por COVID-19 na Suécia eram de imigrantes da Somália, sendo que estes representam apenas 0,8% da população . Vários estudos mostram que a população de emigrantes da Somália a viver na Suécia têm níveis muito baixos de vitamina D . Os autores do estudo anterior sugerem mesmo que de forma a lidar com a COVID-19, poderiam ser tomadas medidas preventivas administrando vitamina D a populações de grande risco como pessoas com pele mais escura ou outros fatores de risco .

Mais recentemente, um estudo procurou verificar se existe alguma associação entre os níveis médios de vitamina D em vários países europeus e a mortalidade causada por COVID-19, assim como o número de casos da doença. De acordo com os resultados, níveis médios superiores de vitamina D na população (56,79 nmol/L) estiveram associados a um número inferior de casos e de mortes por COVID-19 .

Ao contrário do que possamos pensar, os países do sul da Europa têm níveis inferiores de vitamina D. Isso pode dever-se ao facto de nestes países haver mais cuidado com a exposição solar, existir uma pigmentação mais escura da pele, mas também porque no norte da Europa existe um maior cuidado com a suplementação e enriquecimento dos alimentos . Os autores do estudo concluem que poderá existir uma relação entre os níveis de vitamina D e o número de casos e de mortalidade por COVID-19, sendo que a população envelhecida é que apresenta em média níveis mais baixos de vitamina D.

Um estudo restrospetivo com 489 participantes mostrou que aqueles que tinham deficiência de vitamina D (<20 ng/ml) até 1 ano antes de serem diagnosticados com COVID-19, tiveram um risco 77% superior de serem infetados . Outro estudo com 191779 participantes mostrou que aqueles que tinham níveis adequados de vitamina D tiveram um risco 54% inferior de serem diagnosticados com COVID-19, comparativamente com níveis insuficientes de vitamina D .

A mortalidade mais elevada por COVID-19 está relacionada com a idade e com comorbilidades, mas também poderá estar relacionada com insuficiência de vitamina D, embora essa seja apenas uma hipótese. Estas correlações não provam que a vitamina D possa ajudar a diminuir o risco de complicações da COVID-19, mas atendendo aos baixos riscos de tomar suplemento de vitamina D, esta poderia ser uma ajuda na pandemia. O facto é que, tomar um suplemento de vitamina D numa altura de maior vulnerabilidade a uma infeção, associado ao facto de estarmos confinados e com pouca exposição solar, talvez seja uma medida válida para prevenção de complicações da doença. Claro está, desde que isso não leve a uma falsa sensação de segurança e a uma diminuição dos cuidados de higiene e distância social.

Mais recentemente, um estudo clínico piloto aleatorizado duplo-cego com 76 doentes com COVID-19 hospitalizados, sugere que a vitamina D poderá ser útil no tratamento de COVID-19. O estudo foi realizado no Hospital Universitário Reina Sofia, em Espanha, tendo comparado os efeitos do tratamento standard para doentes internados com COVID-19, com a utilização de suplementação de vitamina D (0,532mg de calcifediol no primeiro dia e 0,266 mg nos dias seguintes) . No final do estudo foram observados os seguintes resultados:

  • Dos 50 participantes tratados com calcifediol, 1 precisou de cuidados intensivos (2%);
  • Dos 26 participantes não tratados com calcifediol, 13 precisaram de cuidados intensivos (50%);
  • Dos participantes tratados com calcidefiol nenhum morreu e foram todos dispensados sem complicações;
  • Dos 13 participantes não tratados com calcifediol que precisaram de cuidados intensivos, 2 faleceram.

O estudo piloto sugere que uma dose elevada de vitamina D na forma de calcifediol poderá diminuir a necessidade de cuidados intensivos em doentes hospitalizados com COVID-19. No entanto, por se tratar de um estudo piloto será necessário realizar estudos maiores para confirmar os resultados .

Outro estudo que analisou os parâmetros médicos, incluindo os valores de vitamina D, de 235 pacientes com COVID-19 hospitalizados, mostrou que entre aqueles que tinham mais de 40 anos e níveis suficientes de 25(OH)D (>30 ng/ml), houve um risco 51,5 % inferior de morrer da infeção e de outras complicações da doença, comparativamente com aqueles que tinham valores insuficientes. Além disso,  apresentaram valores inferiores de marcadores inflamatórios e níveis superiores de linfócitos .

A vitamina D é fundamental para o metabolismo e saúde óssea, sendo importante na prevenção de raquitismo, osteomalacia e osteopenia. No entanto, os seus efeitos poderão também ser importantes para a diminuição do risco de doenças crónicas como alguns tipos de cancro, diabetes ou doenças cardiovasculares. Na realidade é mais correto classificar a vitamina D como uma hormona, uma vez que esta é produzida endogenamente a partir da exposição solar em contacto com a pele. Como hormona, a vitamina D tem várias funções no organismo, sendo que as suas ações biológicas são exercidas ao ligar-se ao recetor de vitamina D nuclear (VDR), o qual está distribuído por quase todas as células, inclusive as células do sistema imunitário. Uma vez ligada, a vitamina D regula de 200 a 2000 genes (até 5% de todo o genoma) .

Os 2000 genes regulados pela vitamina D, têm inúmeras ações: inibem a proliferação celular; induzem a diferenciação; inibem a angiogénese; estimulam a produção de insulina; induzem a apoptose, entre outros. Um estudo clínico sugere que aumentar os níveis de vitamina D está associado a uma alteração significativa na expressão de 291 genes nos glóbulos brancos. Esse mesmo estudo sugere que uma melhoria nos níveis de vitamina D pode afetar a expressão de genes ligados a mais de 80 vias relacionadas com cancro, doenças cardiovasculares e autoimunidade .

Não existe ainda um consenso final sobre as doses recomendadas para a vitamina D. Isso deve-se ao facto de algumas dessas recomendações ainda só levarem em consideração a dose mínima de forma a evitar problemas ósseos como o raquitismo. No entanto, de forma a obtermos todos os benefícios da vitamina D na prevenção de doenças crónicas, provavelmente precisamos de doses superiores.

A recomendação mais conservadora, do Instituto de Medicina dos EUA (IOM), considera suficiente valores de 25(OH)D acima de 20 ng/ml e recomenda que adultos obtenham 600 UI de vitamina D por dia. No entanto, a Sociedade Endócrina (ES) nos EUA considera suficiente valores acima dos 30 ng/ml e recomenda que adultos obtenham entre 1500 e 2000 UI por dia. Além disso, embora o IOM considere que, em adultos, doses diárias de vitamina D acima das 4000 UI represente risco de toxicidade, a ES considera que essa toxicidade só poderá eventualmente existir em doses acima das 10000 UI/dia .

Referências:

1.
Kaufman HW, Niles JK, Kroll MH, Bi C, Holick MF. SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PLoS ONE. 2020;15(9):e0239252.
1.
Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, Alcalá Díaz JF, López Miranda J, Bouillon R, et al. “Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study.” The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology [Internet]. 2020 Oct 1 [cited 2020 Sep 27];203:105751. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960076020302764
1.
Meltzer DO, Best TJ, Zhang H, Vokes T, Arora V, Solway J. Association of Vitamin D Status and Other Clinical Characteristics With COVID-19 Test Results. JAMA Netw Open [Internet]. 2020 Sep 1 [cited 2020 Sep 27];3(9):e2019722–e2019722. Available from: https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2770157
1.
Maghbooli Z, Sahraian MA, Ebrahimi M, Pazoki M, Kafan S, Tabriz HM, et al. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection. PLOS ONE [Internet]. 2020 Sep 25 [cited 2020 Sep 27];15(9):e0239799. Available from: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0239799
1.
Lips P, Cashman KD, Lamberg-Allardt C, Bischoff-Ferrari HA, Obermayer-Pietsch B, Bianchi ML, et al. Current vitamin D status in European and Middle East countries and strategies to prevent vitamin D deficiency: a position statement of the European Calcified Tissue Society. European Journal of Endocrinology [Internet]. 2019 Apr 1 [cited 2020 May 10];180(4):P23–54. Available from: https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/180/4/EJE-18-0736.xml
1.
Matsuoka LY, Wortsman J, Haddad JG, Kolm P, Hollis BW. Racial pigmentation and the cutaneous synthesis of vitamin D. Arch Dermatol. 1991 Apr;127(4):536–8.
1.
Adami S, Bertoldo F, Braga V, Fracassi E, Gatti D, Gandolini G, et al. 25-hydroxy vitamin D levels in healthy premenopausal women: association with bone turnover markers and bone mineral density. Bone. 2009 Sep;45(3):423–6.
1.
Ilie PC, Stefanescu S, Smith L. The role of vitamin D in the prevention of coronavirus disease 2019 infection and mortality. Aging Clin Exp Res [Internet]. 2020 May 6 [cited 2020 May 10]; Available from: https://doi.org/10.1007/s40520-020-01570-8
1.
Inhabitants of Swedish-Somali origin are at great risk for covid-19. 2020 Apr 14 [cited 2020 Apr 19]; Available from: https://www.bmj.com/content/368/bmj.m1101/rr-10
1.
Zdrenghea MT, Makrinioti H, Bagacean C, Bush A, Johnston SL, Stanciu LA. Vitamin D modulation of innate immune responses to respiratory viral infections. Rev Med Virol. 2017;27(1).
1.
Arboleda JF, Fernandez GJ, Urcuqui-Inchima S. Vitamin D-mediated attenuation of miR-155 in human macrophages infected with dengue virus: Implications for the cytokine response. Infection, Genetics and Evolution [Internet]. 2019 Apr 1 [cited 2020 Apr 19];69:12–21. Available from: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1567134818308438
1.
Kalliokoski P, Bergqvist Y, Löfvander M. Physical performance and 25-hydroxyvitamin D: a cross-sectional study of pregnant Swedish and Somali immigrant women and new mothers. BMC Pregnancy Childbirth [Internet]. 2013 Dec 17 [cited 2020 Apr 19];13:237. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3879197/
1.
Garg S. Hospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed Coronavirus Disease 2019 — COVID-NET, 14 States, March 1–30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep [Internet]. 2020 [cited 2020 Apr 19];69. Available from: https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/69/wr/mm6915e3.htm
1.
Liu X, Baylin A, Levy PD. Vitamin D deficiency and insufficiency among US adults: prevalence, predictors and clinical implications. Br J Nutr. 2018;119(8):928–36.
1.
Wortsman J, Matsuoka LY, Chen TC, Lu Z, Holick MF. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity. Am J Clin Nutr [Internet]. 2000 Sep 1 [cited 2020 Apr 19];72(3):690–3. Available from: https://academic.oup.com/ajcn/article/72/3/690/4729361
1.
Xu J, Yang J, Chen J, Luo Q, Zhang Q, Zhang H. Vitamin D alleviates lipopolysaccharide-induced acute lung injury via regulation of the renin-angiotensin system. Mol Med Rep [Internet]. 2017 Nov [cited 2020 Apr 19];16(5):7432–8. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5865875/
1.
Vaidya A, Williams JS. Vitamin D in the Pathophysiology of Hypertension, Kidney Disease, and Diabetes: Examining the Relationship Between Vitamin D and the Renin-Angiotensin System in Human Diseases. Metabolism [Internet]. 2012 Apr [cited 2020 Apr 19];61(4):450–8. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3290690/
1.
Xie X, Xudong X, Chen J, Junzhu C, Wang X, Xingxiang W, et al. Age- and gender-related difference of ACE2 expression in rat lung. Life Sci. 2006 Apr 4;78(19):2166–71.
1.
Kuba K, Imai Y, Rao S, Gao H, Guo F, Guan B, et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lung injury. Nat Med. 2005 Aug;11(8):875–9.
1.
Dijkman R, Jebbink MF, Deijs M, Milewska A, Pyrc K, Buelow E, et al. Replication-dependent downregulation of cellular angiotensin-converting enzyme 2 protein expression by human coronavirus NL63. J Gen Virol. 2012 Sep;93(Pt 9):1924–9.
1.
Imai Y, Kuba K, Rao S, Huan Y, Guo F, Guan B, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from severe acute lung failure. Nature. 2005 Jul 7;436(7047):112–6.
1.
Krämer BK, Ritthaler T, Schweda F, Kees F, Schricker K, Holmer SR, et al. Effects of hypoxia on renin secretion and renal renin gene expression. Kidney Int Suppl. 1998 Sep;67:S155-158.
1.
Sodhi CP, Wohlford-Lenane C, Yamaguchi Y, Prindle T, Fulton WB, Wang S, et al. Attenuation of pulmonary ACE2 activity impairs inactivation of des-Arg9 bradykinin/BKB1R axis and facilitates LPS-induced neutrophil infiltration. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2018 01;314(1):L17–31.
1.
Tikellis C, Thomas MC. Angiotensin-Converting Enzyme 2 (ACE2) Is a Key Modulator of the Renin Angiotensin System in Health and Disease. Int J Pept [Internet]. 2012 [cited 2020 Apr 19];2012. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3321295/
1.
Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley DA, Heaney RP, et al. Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab [Internet]. 2011 Jul 1 [cited 2018 Feb 1];96(7):1911–30. Available from: https://academic.oup.com/jcem/article/96/7/1911/2833671
1.
Hossein-nezhad A, Spira A, Holick MF. Influence of Vitamin D Status and Vitamin D3 Supplementation on Genome Wide Expression of White Blood Cells: A Randomized Double-Blind Clinical Trial. PLoS One [Internet]. 2013 Mar 20;8(3). Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3604145/
1.
Santos A, Amaral TF, Guerra RS, Sousa AS, Álvares L, Moreira P, et al. Vitamin D status and associated factors among Portuguese older adults: results from the Nutrition UP 65 cross-sectional study. BMJ Open [Internet]. 2017 Jun 1 [cited 2017 Jul 10];7(6):e016123. Available from: http://bmjopen.bmj.com/content/7/6/e016123
1.
Cashman KD, Dowling KG, Škrabáková Z, Gonzalez-Gross M, Valtueña J, Henauw SD, et al. Vitamin D deficiency in Europe: pandemic? Am J Clin Nutr [Internet]. 2016 Apr 1 [cited 2017 Feb 27];103(4):1033–44. Available from: http://ajcn.nutrition.org/content/103/4/1033
1.
Martineau AR, Jolliffe DA, Hooper RL, Greenberg L, Aloia JF, Bergman P, et al. Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ [Internet]. 2017 Feb 15 [cited 2017 Feb 19];356:i6583. Available from: http://www.bmj.com/content/356/bmj.i6583
1.
Nagpal S, Na S, Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endocr Rev. 2005 Aug;26(5):662–87.